近日，首款丁肝治疗药物——立贝韦塔单抗注射液在北京友谊医院肝病中心开出全球首张处方。这款由清华大学生物医学交叉研究院教授李文辉团队主导研发的原创药物，是全球病毒性肝炎领域首个单抗药物。该药物实现了从病毒靶点机制发现到新药创制的全链条自主研发，成为我国生物医药源头创新的标志性成果。

做一件难但有意义的事

勇于挑战困难，是李文辉工作中的关键词。

2007年，自哈佛大学医学院回国的李文辉，加入北京生命科学研究所，他将目光锁定在肝病领域，决定将寻找乙肝病毒受体这一世界级难题作为自己团队的科研课题。

所谓受体，就是病毒入侵人体的“大门”，只有找到它，才能深入了解乙肝病毒的感染机制，建立研究体系，进而开发治疗药物。世界卫生组织最新发布的报告显示，全球有慢性乙肝病毒感染者2.54亿左右，其中约5%的患者合并感染丁肝病毒；我国的乙肝病毒感染者，超过7500万。但自20世纪60年代美国科学家巴鲁克·塞缪尔·布隆伯格发现乙肝病毒以来，40多年过去，寻找乙肝病毒受体的科学家均无功而返。

李文辉

直到李文辉团队投身其中，这道难题终于有了不一样的答案。

历时五年的探索，在一次又一次的失败、方法调整、重振旗鼓的循环中，2012年11月13日，沉寂已久的李文辉团队终于发表论文，宣布钠-牛磺胆酸共转运蛋白（英文简称“NTCP”）就是乙肝/丁肝病毒的关键受体。

这一研究成果引发国际肝病学术界的广泛关注。当时，除了祝贺声外，也出现了一些质疑的杂音：“这个发现，到底靠不靠谱？”

李文辉团队决定不止步于科学发现，而是向前一步，在此基础上研发原创药物，进一步验证发现NTCP的科学意义，也让患者真正受益。

李文辉的妻子隋建华是抗体工程专家，有多年相关研究经验，两人紧密协作又各展所长，着手研发能有效阻断乙肝病毒/丁肝病毒感染的抗体药物。

李文辉（一排左三）及团队部分成员

又是一个五年。李文辉带领团队进行研究模型的建立，在动物体内搭建能够模拟人类感染发生过程的系统，深入研究病毒感染机制。同时，与妻子隋建华团队紧密合作，进行多轮抗体药物分子的筛选和全方位的优化，反复讨论和测试适合的抗体分子。

这期间，大小波折不断。在猴子身上测试一个预选的抗体分子时，得知一只试验的猴子有一项指标超出正常标准，两人十分紧张，担心这一次的抗体分子又筛选失败。幸好后来发现是虚惊一场，那只猴子只是因为被抓得比较急，有应激反应。

在原创药物研发的“风浪”中，这只是他们遇到的一朵小小的浪花。“困难肯定是有的。对我来说，没有笼统的困难，只有具体的问题。我们只要去解决一个又一个具体的问题，就能不断向前推进。” 对于那一段“暗夜”中前行的探索之路，李文辉总结道。

临床研究：安全性是首要考量

2017年底，药物研发终于进入下一个阶段——临床试验研究。

一个个需要解决的难题接踵而至，而李文辉团队首先要面对的问题，是如何拿出临床试验研究方案。由于是原创新药，因此并没有先例可循。综合各方资料后，李文辉草拟了初步底稿并和团队达成一致，未来将谨慎前行，把病人安全性作为首要考量。

综合各方专家的建议后，李文辉团队逐步进入临床研究阶段。在各项临床研究的过程中，结合实践，团队不断分析各种数据，稳步推进。在所有类型的病毒性肝炎中，丁肝合并乙肝的患者最为严重，很多患者病情进展迅速，面临无药可治的处境。于是团队决定将丁肝作为研发药物的首个适应症，启动新药申请上市的注册临床研究。

2023年5月，HH-003（即立贝韦塔）的注册临床研究在全球8个中心相继启动。此时，李文辉团队遇到了新的难题。由于临床诊疗对于丁肝重视不足，加上缺乏精准的检测方法，国内能找到的确诊丁肝患者数量有限，而且不少患者已经发展到肝病末期，难以达到系统验证药物疗效和安全性的临床研究要求。团队只好把目光转向国外，锁定在蒙古国和巴基斯坦。这两个国家的丁肝患者数量众多，但跨国推进临床研究，难度可想而知。

李文辉团队迎难而上，依旧遵循把笼统的困难拆解为具体问题的原则，将难题一一化解。2024年10月，中国、巴基斯坦和蒙古国3国的100多名患者参与的注册临床研究结果表明，HH-003不仅在病毒学应答和谷丙转氨酶复常等方面疗效显著，而且可明显改善患者肝脏硬度，在伴有肝硬化患者人群中效果尤其突出。

立贝韦塔药物作用机理示意图（HDV: 丁型肝炎病毒；HBV：乙型肝炎病毒）

凭借显著的疗效和安全性，HH-003于2023年、2024年先后被国家药品监督管理局药品审评中心（英文简称“CDE”）和美国食品药品监督管理局（英文简称“FDA”）授予“突破性疗法（BTD）”认证。

2024年12月，团队向CDE递交新药上市申请，1个月后被纳入CDE优先审评。

2026年1月23日，国家药监局的官网显示：立贝韦塔获批上市。

当晚11点，忙完工作的李文辉和隋建华走进一家西北餐厅，点了两碗炒面，作为他们的“庆功宴”。

治疗丁肝不是终点

3月16日，立贝韦塔被开出首个处方后，李文辉十分感慨，回首一路走来历经的风雨，最让他触动的不是首次发现NTCP的欣喜，也不是药物研发过程的艰辛，而是在临床研究阶段辗转收到的一封手写感谢信。

它来自国内的一位农民患者，在信中写道，肝病导致他身体一直不好，但是用了药以后，感觉他又有力气了，又可以下地干活了。“他的想法很朴实，就是身体好后能下地干活，但给我的触动很大。我们通过药物研发是真的能改变一些人的生活，真的能帮助到病人。”李文辉说道，“能帮助病人是很多人，整个团队大家一块努力的结果。”

2025年7月，一家全球抗病毒药物龙头企业宣布，他们开发的丁肝/乙肝抗体新药启动I期临床试验，这是立贝韦塔之后，又一个立足阻断病毒与NTCP结合的抗体药物。一流跨国药企的行动，佐证了NTCP发现的正确性。而在2021年前后，李文辉也凭借发现NTCP荣获巴鲁克·布隆伯格奖、未来科学大奖和全球乙型肝炎研究杰出成就奖等重磅奖项。曾经关于NTCP的质疑在时间面前，烟消云散。

但一路走来，于团队而言，打破质疑早已没那么重要——他们心中有了更远的目标。

在听说立贝韦塔被开出首个处方后，隋建华和爱人李文辉一样激动，她的愿望简单朴素，希望药物早日进入医保，惠及更多患者。

陈盼是李文辉团队的一员，从NTCP的科学发现到立贝韦塔的药物研发，她都深度参与其中。“基于立贝韦塔的全程研发以及与国内外监管机构的全面沟通，我们建立了一套清晰完整的药物开发框架，希望结合这次经验，以后让原创好药更早落地。”她说。

李文辉（左三）与学生在德国柏林参加2025年国际乙型肝炎病毒大会

研发立贝韦塔只是李文辉团队的起点，基于该药的新一代针对乙肝的药物研发，也已进入临床Ⅱ期阶段。“我们处于一个基础科学和应用相互促进的时代。团队现在不断有年轻人加入，我希望和他们一起，探索科学的边界，进行更为深入的研究，从根本上控制病毒，让更多的患者受益。”

1976年巴鲁克·布隆伯格因发现乙肝表面抗原获得诺贝尔奖，当时五岁的李文辉住在乡村卫生院的后院，已见过不少被病痛折磨的患者，但那时懵懂的他还不知道自己今后会与肝炎治疗结下不解之缘。2016年，李文辉应邀前往布隆伯格研究所参观讲学，那时布隆伯格已经去世五年。他想到，一代又一代的科研人员在基础研究、治疗病症的道路上始终不断努力，希望帮助更多病患。“我相信正在课堂和实验室学习工作的新一代年轻人，未来会比我们做得更好。”李文辉满怀希望地说道。（文\杨雪文）